Il deficit combinato ereditario dei fattori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K (VKCFD) è una malattia congenita della coagulazione causata da una riduzione variabile dei livelli dei fattori della coagulazione II, VII, IX e X e degli anticoagulanti naturali, come la proteina C, la proteina S e la proteina Z. La prevalenza non è nota, ma al momento sono state descritte meno di 30 famiglie. I sintomi emorragici possono essere lievi o gravi, esordiscono nel periodo neonatale nei casi gravi, spesso mettono a rischio la vita del paziente, si manifestano spontaneamente, a livello della cute e delle mucose, oppure durante gli interventi chirurgici. Sono spesso presenti anche sintomi non ematologici, come le anomalie dello scheletro e dello sviluppo (ossa lunghe punteggiate, accorciamento delle falangi distali delle dita delle mani, osteoporosi e disturbi simili allo pseudoxantoma elastico). Il VKCFD è una malattia autosomica recessiva dovuta alle mutazioni dei geni che codificano per la gamma-glutamil carbossilasi (GGCX; 2p12), oppure per la subunità 1 del complesso della vitamina K 2,3-epossido reduttasi (VKORC1; 16p11.2). Queste due proteine sono necessarie alla gamma-carbossilazione, un’alterazione post-sintetica che permette alle proteine della coagulazione di manifestare la loro funzione. Le anomalie scheletriche e dello sviluppo osservate nel VKCFD sono causate da un difetto della gamma-carbossilazione di alcune proteine non emostatiche. La diagnosi del VKCFD viene posta per esclusione, differenziando la malattia dalle forme acquisite da malassorbimento intestinale della vitamina K, osservata nei pazienti con malattie infiammatorie croniche dell’intestino o con celiachia (si vedano questi termini), cirrosi epatica o da ingestione accidentale di warfarin e superwarfarin. Dopo l’esclusione delle altre cause, la diagnosi di VKCFD è sospettata in presenza di sanguinamenti eccessivi e riduzione dei livelli dei fattori della coagulazione e viene confermata dalle analisi molecolari. La diagnosi differenziale si pone con le altre malattie congenite della coagulazione, come il deficit dei fattori II, VII, IX (emofilia B) e X, il deficit combinato dei fattori VII e X (si vedano questi termini), le anomalie acquisite della coagulazione causate da autoanticorpi (emofilia acquisita e deficit del fattore VII da autoanticorpi rivolti contro il fattore VII). Deve essere proposta la consulenza genetica alle famiglie affette, anche se in genere non sono raccomandati test genetici prenatali. La somministrazione di vitamina K durante il terzo trimestre di gravidanza può essere utile alle donne a rischio per VKCFD nei figli. La somministrazione (per os o endovena) di vitamina K è la terapia di elezione nel caso della forma sintomatica di VKCFD. È utile la somministrazione di plasma e di concentrati del complesso protrombinico durante gli interventi chirurgici o gli episodi emorragici gravi. Un’opzione terapeutica alternativa in vista di interventi chirurgici e in presenza di sanguinamenti gravi è la combinazione tra FVII attivato ricombinante (eptacog alfa attivato) e vitamina K. La prognosi generale è buona e, in presenza di una terapia efficace, il VKCFD ha un impatto minimo sulla qualità della vita dei pazienti.